Les activateurs de TET sont des composés capables d'augmenter l'activité des enzymes Ten-Eleven Translocation (TET1, TET2 et TET3), qui catalysent l'oxydation de la 5-méthylcytosine (5mC) en 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC), initiant ainsi la déméthylation active de l'ADN. Les métabolites endogènes jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'activité des enzymes TET : l'α-cétoglutarate (α-KG) constitue un co-substrat indispensable, tandis que la vitamine C (acide ascorbique) maintient l'activité catalytique en régénérant le fer ferreux (Fe2+) au sein du site actif de l'enzyme.
Activateurs pharmacologiques
Plusieurs composés synthétiques ont été identifiés comme activateurs pharmacologiques des enzymes TET. La mitoxantrone, un agent anticancéreux approuvé par la FDA, a été identifiée grâce à un criblage à haut débit comme un puissant agoniste des enzymes TET. Elle augmente les niveaux de 5hmC et favorise la mort cellulaire dépendante des enzymes TET dans des modèles de leucémie. Par ailleurs, la série GLIX représente une nouvelle classe de petites molécules biodisponibles par voie orale capables de restaurer sélectivement l'activité de TET2. Le composé principal, GLIX1, induit des dommages importants à l'ADN dans les cellules cancéreuses, présente une excellente pénétration cérébrale et a démontré une activité antitumorale prometteuse dans des modèles de xénogreffes de glioblastome.
Activateurs indirects et composés naturels
- Inhibiteurs d'IDH : Des molécules telles que l'ivosidénib et l'énasidénib restaurent indirectement l'activité des enzymes TET en réduisant les concentrations intracellulaires de 2-hydroxyglutarate (2-HG), un oncométabolite qui inhibe de manière compétitive les enzymes TET.
- Composés naturels : Des molécules telles que l'acide rétinoïque, le resvératrol, la curcumine et le sulforaphane peuvent favoriser l'expression de TET1 par la modulation de voies de régulation épigénétique.
- Inhibiteurs des ADN méthyltransférases : Des composés tels que la 5-azacytidine peuvent augmenter l'expression de TET1 dans le cadre d'une réponse compensatrice à l'hypométhylation de l'ADN, contribuant ainsi au remodelage épigénétique.