Facteurs de croissance
Les facteurs de croissance sont des polypeptides sécrétés qui régulent la prolifération, la différenciation, la survie, la migration cellulaires ainsi que l’organisation tissulaire en se liant à des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) à la surface cellulaire. La liaison du ligand induit la dimérisation et l’autophosphorylation du récepteur, ce qui active à son tour des cascades de signalisation intracellulaire, notamment les voies RAS-MAPK et PI3K-AKT, qui modifient l’expression génique et le comportement cellulaire. Les facteurs de croissance peuvent agir selon des modes autocrine, paracrine ou endocrine, et leurs effets sont étroitement régulés dans des conditions physiologiques normales.
Le facteur de croissance épidermique (EGF) se lie au récepteur de l’EGF (EGFR/ErbB), un membre de la famille ErbB des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK). L’activation de l’EGFR régule la mitogenèse, la survie et la différenciation des cellules épithéliales ainsi que d’autres types cellulaires. Sa dérégulation par surexpression, mutation ou production autocrine de ligands contribue au développement de plusieurs cancers, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, pour lequel les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR sont devenus un traitement de référence. D’autres membres de la famille ErbB, tels que HER2, constituent également des cibles thérapeutiques importantes dans les cancers du sein et de l’estomac.
Les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) comprennent dix-huit ligands sécrétés qui agissent sur quatre récepteurs de FGF (FGFR) impliqués dans la signalisation. La signalisation des FGF est essentielle au développement embryonnaire, à l’organogenèse et à la réparation tissulaire, et participe également à la régulation des fonctions métaboliques dans les tissus adultes. Une signalisation aberrante des FGF contribue à des anomalies du développement, à des troubles métaboliques et au cancer, où elle favorise la prolifération et la survie cellulaires ainsi que la résistance aux traitements. Des inhibiteurs des récepteurs de FGF et des pièges à ligands sont développés pour le traitement de cancers et de maladies métaboliques.
Les facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGF) comprennent quatre ligands — PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C et PDGF-D — qui agissent sur deux récepteurs, PDGFRα et PDGFRβ. La signalisation du PDGF contrôle le recrutement et la prolifération des fibroblastes, des cellules musculaires lisses et des péricytes, et joue un rôle essentiel dans la cicatrisation et la réparation tissulaire. Une dérégulation de la signalisation du PDGF favorise la fibrose, l’athérosclérose et le cancer. Des boucles de signalisation autocrine du PDGF contribuent au développement des gliomes et des sarcomes, tandis que la signalisation paracrine dans les cancers épithéliaux favorise le recrutement du stroma tumoral et soutient l’angiogenèse et les métastases.
Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) est le principal régulateur de l’angiogenèse, c’est-à-dire de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. La signalisation du VEGF est nécessaire à la vasculogenèse physiologique au cours du développement ainsi qu’à l’angiogenèse lors de la cicatrisation et du cycle reproducteur féminin. Elle contribue toutefois également à l’angiogenèse pathologique dans les tumeurs et les maladies rétiniennes, où elle favorise la prolifération et la migration des cellules endothéliales ainsi que la perméabilité vasculaire. Les anticorps anti-VEGF et les inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase sont largement utilisés en oncologie et en ophtalmologie, bien que les phénomènes de résistance et les effets hors cible demeurent des défis importants.