Hormones peptidiques

La signalisation par les hormones peptidiques constitue une classe majeure de communication intercellulaire, fondamentalement distincte des hormones stéroïdiennes lipophiles et de la transmission rapide et point-à-point des synapses neuronales. Les hormones peptidiques, qui incluent l'insuline, le glucagon, l'hormone parathyroïdienne (PTH), ainsi qu'un vaste éventail d'autres polypeptides allant de petits oligopeptides à de grandes glycoprotéines, sont synthétisées sous forme de précurseurs prohormonaux dans les cellules endocrines, transformées via la voie de sécrétion régulée, et libérées dans la circulation en réponse à des stimuli physiologiques spécifiques (Hutton, 1990). Contrairement aux hormones stéroïdiennes, les hormones peptidiques sont hydrophiles et ne peuvent donc pas traverser passivement la membrane plasmique ; elles exercent leurs actions exclusivement en se liant à des récepteurs de surface cellulaire, initiant des cascades de signalisation intracellulaire généralement rapides, réversibles et hautement amplifiées (Pierce et al., 2002). Ce mode de signalisation est particulièrement adapté à la régulation aiguë du métabolisme, de l'homéostasie calcique, de la croissance et des réponses au stress.

La biosynthèse des hormones peptidiques suit une voie conservée. La préprohormone, contenant un peptide signal N-terminal, est synthétisée sur le réticulum endoplasmique rugueux (RE), où le peptide signal est clivé pour donner la prohormone (Lodish et al., 2000). Le repliement ultérieur, la formation de ponts disulfure et le traitement protéolytique se produisent dans le RE et l'appareil de Golgi, souvent par des convertases de prohormones telles que PC1/3 et PC2, qui clivent au niveau de paires de résidus d'acides aminés basiques (Seidah & Chrétien, 1999). L'hormone mature est ensuite conditionnée dans des vésicules sécrétoires, qui subissent l'exocytose en réponse à des sécrétagogues spécifiques — par exemple, l'élévation de la glycémie déclenche l'exocytose de l'insuline par les cellules β pancréatiques, tandis que l'hypocalcémie stimule la sécrétion de PTH par les cellules principales des parathyroïdes (Ashcroft & Rorsman, 2012 ; Brown, 1991). Une fois libérées, les hormones peptidiques circulent généralement en solution libre, non liées à des protéines de transport, et présentent donc des demi-vies courtes, allant de quelques minutes à quelques heures, ce qui nécessite une sécrétion continue pour des effets soutenus (Van Loon, 1990).

Les mécanismes d'action des hormones peptidiques sont médiés par trois grandes classes de récepteurs de surface cellulaire : les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) et les récepteurs de cytokines (également appelés récepteurs associés aux Janus kinases). Les RCPG, qui lient la PTH, le glucagon et d'innombrables autres hormones peptidiques, sont des récepteurs à sept domaines transmembranaires qui se couplent aux protéines G hétérotrimériques, conduisant à l'activation de systèmes de seconds messagers tels que l'AMP cyclique (AMPc) via l'adénylate cyclase, ou l'inositol trisphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG) via la phospholipase C (Pierce et al., 2002). Par exemple, la PTH se lie à son RCPG, le récepteur PTH1, qui active à la fois les voies de l'adénylate cyclase et de la phospholipase C dans l'os et le rein, médiant les actions classiques sur l'homéostasie calcique et le remodelage osseux (Jüppner et al., 1991). Le Glucagon agit via son RCPG sur les hépatocytes pour élever l'AMPc intracellulaire, activant ainsi la protéine kinase A (PKA) et favorisant la glycogénolyse et la gluconéogenèse (Jiang & Zhang, 2003). En revanche, l'insuline se lie à un RTK, spécifiquement le récepteur de l'insuline, qui est un tétramère composé de deux sous-unités α extracellulaires et de deux sous-unités β transmembranaires possédant une activité tyrosine kinase intrinsèque (Saltiel & Kahn, 2001). La liaison du ligand induit l'autophosphorylation des sous-unités β, qui phosphorylent ensuite des protéines adaptatrices en aval, y compris les substrats du récepteur de l'insuline (IRS) et Shc, conduisant à l'activation de la voie PI3K/Akt (médiant les effets métaboliques tels que la translocation de GLUT4 et la synthèse du glycogène) et de la voie MAPK/ERK (médiant les effets mitogènes et de croissance) (White, 2003). Les récepteurs de cytokines, illustrés par les récepteurs de l'hormone de croissance et de la prolactine, n'ont pas d'activité kinase intrinsèque mais s'associent aux Janus kinases (JAK) cytoplasmiques, qui phosphorylent les signal transducers and activators of transcription (STAT) qui se translocalisent ensuite dans le noyau pour réguler l'expression génique (Argetsinger & Carter-Su, 1996).

Une caractéristique essentielle de la signalisation par les hormones peptidiques est l'amplification et la terminaison du signal. La liaison d'une seule molécule d'hormone à son récepteur peut activer de nombreuses protéines G ou cascades de kinases, entraînant la génération de milliers de molécules de seconds messagers et la phosphorylation de multiples cibles en aval, réalisant ainsi une énorme amplification du signal (Ferrell, 2002). Inversement, la terminaison du signal est tout aussi cruciale et se produit à plusieurs niveaux : dégradation de l'hormone par des peptidases (par exemple, l'enzyme de dégradation de l'insuline), désensibilisation et internalisation des récepteurs, déphosphorylation par des protéines phosphatases, et dégradation des seconds messagers par des phosphodiestérases (Lefkowitz et al., 1998). Par exemple, les RCPG sont désensibilisés par les kinases des récepteurs couplés aux protéines G (GRK) et les arrestines, qui découplent le récepteur des protéines G et le ciblent pour une endocytose dépendante de la clathrine (Krupnick & Benovic, 1998). Cet équilibre dynamique entre l'activation et la terminaison permet aux hormones peptidiques de fournir des réponses finement contrôlées, pulsatives et adaptatives aux conditions physiologiques changeantes.

Les rôles physiologiques des principales hormones peptidiques soulignent l'importance de ce mode de signalisation. L'insuline est la principale hormone anabolique, favorisant la capture du glucose dans les muscles et le tissu adipeux, la glycogenèse, la lipogenèse et la synthèse protéique, tout en inhibant la gluconéogenèse et la lipolyse (Saltiel & Kahn, 2001). Le Glucagon exerce des effets contre-régulateurs, mobilisant la production glucidique hépatique et l'oxydation des acides gras pendant le jeûne (Jiang & Zhang, 2003). L'interaction entre ces deux hormones maintient l'eu glycemic ; leur dérégulation est à l'origine du diabète sucré, une pandémie mondiale touchant plus de 500 millions d'individus (American Diabetes Association, 2022). La PTH, en collaboration avec la calcitonine et la vitamine D, régule étroitement les concentrations extracellulaires de calcium et de phosphate en agissant sur l'os, le rein et l'intestin : la PTH stimule la résorption osseuse ostéoclastique, améliore la réabsorption rénale du calcium et l'excrétion du phosphate, et favorise la synthèse rénale de vitamine D active (1,25-dihydroxyvitamine D), qui augmente à son tour l'absorption intestinale du calcium (Silva & Bilezikian, 2015). Une sécrétion dérégulée de PTH est responsable de l'hyperparathyroïdie primitive (excès de PTH) et de l'hypoparathyroïdie (déficit en PTH), chacune présentant des perturbations caractéristiques du métabolisme minéral et de l'intégrité squelettique.

En plus de ces actions endocrines classiques, les hormones peptidiques présentent également des effets paracrines et autocrines, brouillant les frontières traditionnelles de la classification endocrine. Par exemple, le facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1) est produit dans le foie en tant qu'hormone endocrine sous le contrôle de l'hormone de croissance, mais il est également synthétisé dans de multiples tissus périphériques, où il agit localement de manière paracrine ou autocrine pour favoriser la croissance et la différenciation (LeRoith et al., 2001). De même, les hormones incrétines peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP) sont sécrétées respectivement par les cellules L et K intestinales et agissent sur les cellules β pancréatiques pour potentialiser la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose, représentant un axe entéro-pancréatique crucial désormais exploité thérapeutiquement avec des agonistes des récepteurs du GLP-1 pour le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité (Drucker, 2006).

Le ciblage thérapeutique de la signalisation par les hormones peptidiques est une pierre angulaire de la médecine moderne. L'insuline exogène reste vitale pour les patients diabétiques de type 1 et est essentielle pour de nombreux patients atteints de diabète de type 2 avancé ; son administration a été affinée grâce au développement d'analogues à action rapide et à action prolongée présentant des profils pharmacocinétiques améliorés (Bolli et al., 1999). Les analogues de la PTH, tels que le tériparatide, sont des agents anabolisants utilisés pour traiter l'ostéoporose en stimulant la formation osseuse, représentant un changement de paradigme thérapeutique par rapport aux thérapies antirésorptives (Neer et al., 2001). Le glucagon est utilisé comme traitement d'urgence pour l'hypoglycémie sévère. De plus, des antagonistes et des agonistes des récepteurs peptidiques sont développés pour diverses applications, y compris les analogues de la somatostatine pour les tumeurs neuroendocrines et les antagonistes du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) pour la migraine. Cependant, la nature peptidique de ces molécules impose des limites, notamment la nécessité d'une administration parentérale en raison d'une faible biodisponibilité orale, d'une dégradation protéolytique rapide et d'un potentiel immunogène, ce qui stimule la recherche continue sur les peptidomimétiques, les formulations à libération prolongée et les voies d'administration alternatives (Fosgerau & Hoffmann, 2015).

Références

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