Lipogenèse
La lipogenèse correspond à la synthèse de novo des acides gras à partir de précurseurs dérivés de l’acétyl-CoA, se produisant principalement en état postprandial. Elle implique des cycles successifs de carboxylation, condensation, réduction, déshydratation et allongement permettant la production du palmitate (C16:0), ultérieurement estérifié en triglycérides.
Étapes détaillées de la voie biochimique
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Navette citrate et production d’acétyl-CoA : Le citrate mitochondrial (issu de la citrate synthase) est exporté via le transporteur tricarboxylate vers le cytosol, où l’ATP-citrate lyase (ACLY) le clive : citrate + ATP + CoA → acétyl-CoA + oxaloacétate + ADP + Pi. L’oxaloacétate est réduit en malate par la MDH cytosolique, puis décarboxylé par l’enzyme malique en pyruvate en générant du NADPH, avant de réintégrer la mitochondrie.
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Formation du malonyl-CoA (étape engagée) : L’acétyl-CoA carboxylase (ACC1) carboxyle l’acétyl-CoA en malonyl-CoA : acétyl-CoA + HCO₃⁻ + ATP → malonyl-CoA + ADP + Pi. La biotine transporte le CO₂ ; Mg²⁺ stabilise la réaction ; le citrate active allostériquement l’enzyme, tandis que le malonyl-CoA et l’AMPK l’inhibent.
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Cycles de la fatty acid synthase (FASN) (sept cycles pour le palmitate) :
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Amorçage : l’acétyl-CoA:ACP transacylase charge un groupement acétyl sur le bras phosphopantéthéine de l’ACP.
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Chargement du malonyl : la malonyl-CoA:ACP transacylase transfère le malonyl sur l’ACP.
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Condensation : la β-ketoacyl synthase (KS) décarboxyle le malonyl-ACP et condense l’unité acétyl/malonyl pour former l’acétoacétyl-ACP (C4 β-cétoacyle).
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Réduction : la β-ketoacyl réductase (KR) utilise du NADPH pour réduire le groupe β-céto en β-hydroxyacyl-ACP.
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Déshydratation : la β-hydroxyacyl déshydratase (DH) convertit le substrat en crotonyl-ACP (trans-Δ²-énoyl).
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Réduction de l’énoyl : l’énoyl réductase (ER) utilise le NADPH pour former le butyryl-ACP (C4 saturé).
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Le groupement butyryl est transféré sur la cystéine de KS ; les cycles successifs avec de nouveaux malonyl-ACP prolongent la chaîne en C6, C8, etc., jusqu’au palmitoyl-ACP (C16). Une thioestérase libère ensuite le palmitate.
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Modification post-synthèse et stockage : Le palmitate est allongé dans le réticulum endoplasmique par les enzymes ELOVL (ELOVL1–7), désaturé (SCD1, Δ9), activé en palmitoyl-CoA, puis incorporé en triglycérides via le glycérol-3-phosphate : GPAT (mitochondrie/RE) → LPA ; AGPAT → PA ; lipine (phosphatidate phosphatase) → DAG ; DGAT → TAG, stockés dans les gouttelettes lipidiques.
Mécanismes régulateurs et physiopathologie
L’insuline, via SREBP-1c et ChREBP, augmente l’expression d’ACLY, d’ACC et de la FASN ; mTORC1 phosphoryle la lipine-1, empêchant sa translocation nucléaire et favorisant la lipogenèse. L’AMPK phosphoryle ACC (Ser79/212) pour l’inactiver ; les AGPI inhibent la voie via la rétention Insig-SREBP. Dans la NAFLD, la DNL (lipogenèse de novo) peut dépasser 25 % des lipides hépatiques, contribuant à la stéatose notamment via l’activation de ChREBP par le fructose. Des inhibiteurs, tels que les inhibiteurs allostériques de la FASN (TVB-2640) ou d’ACLY (le bempedoïque), permettent de réduire les risques cardiométaboliques.