Signalisation cholinergique

La signalisation cholinergique est un système de neurotransmetteurs fondamental opérant à la fois dans les systèmes nerveux central et périphérique, médiant la transmission rapide au niveau de la jonction neuromusculaire, des ganglions autonomes et dans le cerveau, où elle régule l'attention, l'apprentissage, la mémoire et l'éveil.

L'acétylcholine (ACh) est synthétisée à partir de la choline et de l'acétyl-CoA par la choline acétyltransférase (ChAT) et est stockée dans des vésicules par le transporteur vésiculaire de l'acétylcholine (VAChT) (Oda, 1999 ; Parsons et al., 1993). La signalisation est terminée par l'acétylcholinestérase (AChE), qui hydrolyse l'ACh en quelques millisecondes ; la choline libérée est recyclée via le transporteur de choline à haute affinité (CHT1) (Soreq & Seidman, 2001). L'ACh agit par l'intermédiaire de deux classes de récepteurs : les récepteurs nicotiniques ionotropes (nAChRs), qui sont des canaux cationiques pentamériques, et les récepteurs muscariniques métabotropes (mAChRs), qui sont couplés aux protéines G (Changeux, 2010 ; Wess et al., 2007). Les nAChRs de type musculaire médient la contraction neuromusculaire, tandis que les nAChRs neuronaux (par exemple, α4β2, α7) assurent la transmission rapide et la modulation présynaptique dans le cerveau (Dani & Bertrand, 2007).

Les cinq sous-types muscariniques (M1-M5) sont couplés à Gαq (M1, M3, M5) ou à Gαi/o (M2, M4) ; les récepteurs M1 sont essentiels pour la cognition, M2 sont des autorécepteurs présynaptiques, et M3 médient les réponses parasympathiques périphériques (Caulfield & Birdsall, 1998). Les neurones cholinergiques centraux prennent leur origine dans le prosencéphale basal (innervant le cortex et l'hippocampe) et dans le tegmentum pédonculopontin (régulant l'éveil), tandis que la signalisation cholinergique périphérique contrôle toutes les fonctions motrices somatiques et postganglionnaires parasympathiques (Mesulam, 2004 ; Picciotto et al., 2012). Un dysfonctionnement cholinergique est à l'origine de la maladie d'Alzheimer, où la dégénérescence du prosencéphale basal provoque un déclin cognitif, traité de manière symptomatique par des inhibiteurs de la cholinestérase (Francis et al., 1999). La myasthénie grave résulte d'une attaque auto-immune des nAChRs musculaires, traitée par la pyridostigmine (Drachman, 1994). L'intoxication par les organophosphorés inhibe de manière irréversible l'AChE, prise en charge par l'atropine et la pralidoxime (Eddleston et al., 2008). La dépendance à la nicotine est induite par les nAChRs dans l'aire tegmentale ventrale (Picciotto et al., 1998). Des modulateurs muscariniques sélectifs de sous-types sont en cours d'investigation pour la maladie d'Alzheimer et la schizophrénie (Conn et al., 2009).

En conclusion, la signalisation cholinergique, par ses actions nicotiniques rapides et muscariniques plus lentes, contrôle les fonctions neuromusculaires, autonomes et cognitives, avec un dysfonctionnement au cœur de la maladie d'Alzheimer, de la myasthénie et de la dépendance.

Références

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