Signalisation GABAergique

La signalisation GABAergique constitue le système de neurotransmission inhibitrice principal dans le système nerveux central des mammifères adultes, fournissant la contrebalance essentielle à l'excitation glutamatergique et façonnant ainsi la dynamique des réseaux neuronaux, les oscillations rythmiques et le traitement de l'information. L'acide γ-aminobutyrique (GABA) est synthétisé exclusivement à partir du glutamate par la glutamate décarboxylase (GAD), qui existe sous deux isoformes, GAD65 et GAD67, GAD67 maintenant les niveaux basaux de GABA et GAD65 fournissant le pool facilement libérable pour la transmission synaptique (Erlander et al., 1991 ; Soghomonian & Martin, 1998). Bien qu'elles ne représentent que 20 à 30 % de l'ensemble des synapses centrales, les interneurones GABAergiques exercent un contrôle disproportionné sur l'excitabilité neuronale en raison de leur ciblage périsomatique et dendritique stratégique des cellules principales (Somogyi et al., 1998). Le GABA est conditionné dans les vésicules synaptiques par le transporteur vésiculaire des acides aminés inhibiteurs (VIAAT) et libéré par exocytose calciodépendante ; la signalisation est terminée par les transporteurs du GABA dépendants du sodium de haute affinité (GAT-1 sur les neurones, GAT-3 sur les astrocytes), qui éliminent le GABA de la fente synaptique et permettent son recyclage via le cycle glutamate-glutamine (Borden, 1996 ; Bak et al., 2006).

Le GABA agit via trois classes de récepteurs : les récepteurs ionotropes GABAA et GABAC, qui médient une inhibition chlorure-dépendante rapide, et les récepteurs métabotropes GABAB, qui médient des réponses plus lentes couplées aux protéines G (Bormann, 2000 ; Bettler et al., 2004). Les récepteurs GABAA sont des assemblages pentamériques, typiquement composés de deux sous-unités α, deux β et une γ, avec 19 sous-unités connues offrant une diversité fonctionnelle énorme ; le sous-type le plus abondant est α1β2γ2, qui médie l'inhibition benzodiazépinique classique (Olsen & Sieghart, 2008). Lors de la liaison du GABA, le récepteur ouvre un pore perméable aux chlorures ; la direction du flux chlorure dépend du gradient de chlorure, qui est déterminé par le co-transporteur potassium-chlorure KCC2. Dans les neurones immatures, une concentration intracellulaire élevée de chlorure rend le GABA dépolarisant, un changement développemental essentiel pour la formation précoce des réseaux (Rivera et al., 1999 ; Ben-Ari, 2002). Les récepteurs GABAB sont des hétérodimères obligatoires (GABAB1/GABAB2) qui se couplent à Gαi/o, inhibant l'adénylate cyclase, modulant les canaux calciques et activant les canaux potassiques GIRK, produisant une hyperpolarisation lente (Luscher et al., 1997). Une caractéristique distinctive de la signalisation GABAergique est l'hétérogénéité extensive des interneurones, classifiés par leur morphologie et des marqueurs tels que la parvalbumine (PV+), la somatostatine (SST+) et le peptide vasoactif intestinal (VIP+) ; les cellules paniers PV+ fournissent une inhibition périsomatique puissante contrôlant la décharge de potentiels d'action, tandis que les interneurones SST+ et VIP+ modulent respectivement l'intégration dendritique et la désinhibition (Ascoli et al., 2008 ; Tremblay et al., 2016). Au-delà de l'inhibition synaptique rapide (« phasique »), les récepteurs GABAA extra-synaptiques contenant les sous-unités δ ou α4/6 médient une inhibition « tonique » persistante en réponse au GABA ambiant, fixant l'excitabilité neuronale globale (Farrant & Nusser, 2005 ; Belelli et al., 2009).

La signalisation GABAergique est la cible principale de plusieurs classes majeures de médicaments. Les benzodiazépines se lient à l'interface des sous-unités α-γ, potentialisant allostériquement la fréquence d'ouverture du canal pour produire des effets anxiolytiques, sédatifs et anticonvulsivants (Rudolph & Knoflach, 2011). Les barbituriques augmentent la durée d'ouverture du canal, tandis que des anesthésiques généraux comme le propofol potentialisent également la fonction GABAA ; le flumazénil agit comme un antagoniste du site de liaison des benzodiazépines (Möhler et al., 2002). L'agoniste GABAB, le baclofène, est utilisé contre la spasticité (Bowery, 2006). Un dysfonctionnement de l'inhibition GABAergique est à l'origine de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques. Une inhibition réduite prédispose à l'épilepsie, et des mutations dans les gènes des récepteurs GABAA (par exemple, GABRG2) sont associées à des syndromes épileptiques génétiques (Macdonald et al., 2010). Une fonction GABAergique altérée, en particulier dans les interneurones PV+ et SST+, est impliquée dans la schizophrénie, tandis qu'un déséquilibre excitation-inhibition contribue aux troubles du spectre autistique (Lewis et al., 2012 ; Rubenstein & Merzenich, 2003). Dans la maladie d'Alzheimer, la perturbation des circuits GABAergiques contribue à l'hyperexcitabilité du réseau (Villette & Villette, 2015). Les stratégies thérapeutiques incluent des modulateurs allostériques positifs sélectifs de sous-unités présentant des profils d'effets secondaires améliorés et des stéroïdes neuroactifs ciblant les récepteurs extra-synaptiques, comme l'illustre le bréxanolone pour la dépression post-partum (Kanes et al., 2017). En conclusion, la signalisation GABAergique opère à travers divers sous-types de récepteurs, classes d'interneurones et modes phasique versus tonique pour fournir une inhibition essentielle, et son dysfonctionnement est central dans un large spectre de maladies neuropsychiatriques, ce qui en fait une cible critique pour l'intervention thérapeutique.

Références

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