Signalisation glutamatergique
La signalisation glutamatergique constitue le principal système de neurotransmission excitatrice dans le système nerveux central des mammifères, assurant la grande majorité de la transmission synaptique rapide et sous-tendant des processus fondamentaux allant de la perception sensorielle et de la coordination motrice à l'apprentissage, à la mémoire et à la flexibilité cognitive. Le L-glutamate, l'acide aminé libre le plus abondant dans le cerveau, fonctionne non seulement comme un intermédiaire métabolique clé, mais aussi comme le principal neurotransmetteur excitateur, avec environ 80 % de toutes les synapses centrales qui utilisent le glutamate comme molécule de signalisation (Meldrum, 2000 ; Danbolt, 2001). Contrairement à la signalisation spatialement restreinte et amplifiée par les hormones de l'axe hypothalamo-hypophysaire ou à l'apport systémique d'hormones peptidiques, la transmission glutamatergique opère à l'échelle nanométrique des synapses individuelles, atteignant une précision de l'ordre de la milliseconde grâce à une machinerie moléculaire hautement spécialisée qui comprend la libération vésiculaire, les regroupements de récepteurs postsynaptiques et des systèmes de recapture extrêmement efficaces.
La biosynthèse et la compartimentation du glutamate sont étroitement régulées pour prévenir l'excitotoxicité et maintenir une séparation stricte entre les pools métaboliques et les pools de neurotransmetteurs. Le glutamate ne traverse pas efficacement la barrière hémato-encéphalique ; il est plutôt synthétisé localement dans les terminaisons présynaptiques à partir de la glutamine via l'enzyme glutaminase, une réaction qui représente l'étape finale du cycle glutamate-glutamine (Hertz, 1979). Après sa libération dans la fente synaptique et sa recapture ultérieure dans les astrocytes, le glutamate est reconverti en glutamine par la glutamine synthétase, qui est exclusivement exprimée dans les astrocytes ; la glutamine est ensuite renvoyée vers les neurones, où elle est à nouveau convertie en glutamate, reconstituant ainsi le pool de neurotransmetteurs sans épuiser les taux systémiques de glutamate (Rose et al., 2013 ; Bak et al., 2006). Ce couplage métabolique entre les neurones et les astrocytes est essentiel pour soutenir la transmission glutamatergique, car les neurones ne possèdent pas d'activité glutamine synthétase appréciable et dépendent de l'apport astrocytaire en glutamine pour une synthèse soutenue du neurotransmetteur.
La libération du glutamate à partir des terminaisons présynaptiques suit le cycle vésiculaire synaptique canonique. Lors de l'arrivée d'un potentiel d'action, les canaux calciques voltage-dépendants (principalement de type P/Q et N) s'ouvrent, permettant un afflux de calcium qui déclenche la fusion, médiée par le complexe SNARE, des vésicules synaptiques contenant du glutamate avec la membrane présynaptique (Südhof, 2013). Le glutamate est conditionné dans les vésicules synaptiques par trois transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUT1, VGLUT2 et VGLUT3), qui sont entraînés par le gradient électrochimique de protons généré par l'ATPase vacuolaire H+- (Shigeri et al., 2004). Le glutamate libéré diffuse ensuite à travers la fente synaptique, généralement large de 20 à 30 nm, et se lie à un large éventail de récepteurs postsynaptiques qui sont classés en deux grandes familles : les récepteurs ionotropiques et métabotropiques (Niswender & Conn, 2010).
Les récepteurs du glutamate de type ionotropique (iGluRs) assurent des courants postsynaptiques excitateurs rapides, à l'échelle de la milliseconde, et sont des canaux ioniques activés par un ligand qui permettent l'entrée de sodium et de calcium lors de la liaison du glutamate. Ils sont subdivisés en trois grandes familles en fonction de leur sélectivité pour les agonistes : les récepteurs AMPA (AMPARs), les récepteurs NMDA (NMDARs) et les récepteurs kaïnate (KARs) (Traynelis et al., 2010). Les récepteurs AMPA sont responsables de la composante rapide des potentiels postsynaptiques excitateurs (PPSE) et sont des assemblages tétramériques généralement composés des sous-unités GluA1-4 ; ils sont perméables au sodium et au potassium, la perméabilité au calcium étant largement restreinte à ceux dépourvus de la sous-unité GluA2 (Sommer et al., 1991). Les récepteurs NMDA, en revanche, sont caractérisés par leur blocage voltage-dépendant par le magnésium, leur cinétique lente et leur forte perméabilité au calcium. Au potentiel de membrane au repos, le pore du récepteur NMDA est bloqué par les ions magnésium extracellulaires ; ce blocage est levé par la dépolarisation, conférant aux récepteurs NMDA la propriété de détecteur de coïncidence, nécessitant à la fois la libération présynaptique de glutamate et la dépolarisation postsynaptique pour leur activation (Mayer & Westbrook, 1987 ; Nowak et al., 1984). Les récepteurs NMDA sont des hétérotétramères obligatoires composés de sous-unités GluN1 et de sous-unités GluN2 (A-D) ou GluN3 (A-B), la sous-unité GluN2B étant particulièrement abondante au cours du développement et dans les structures du prosencéphale (Paoletti et al., 2013). Les récepteurs kaïnate, composés des sous-unités GluK1-5, sont moins bien compris mais contribuent à la fois à l'excitation postsynaptique et à la modulation présynaptique de la libération des neurotransmetteurs (Lerma & Marques, 2013). Ces récepteurs ionotropiques sont régulés de manière dynamique par la phosphorylation, le trafic des sous-unités et les interactions avec des protéines auxiliaires telles que les TARPs (protéines régulatrices transmembranaires des récepteurs AMPA), qui influencent profondément l'ouverture du canal et le ciblage synaptique (Coombs & Cull-Candy, 2009).
En plus des récepteurs ionotropiques, le glutamate active les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs), qui sont des récepteurs couplés aux protéines G et modulent la transmission synaptique sur des échelles de temps plus lentes via des cascades de seconds messagers. Les huit sous-types de mGluRs sont classés en trois groupes : le Groupe I (mGluR1 et mGluR5), qui se couple à Gαq et active la phospholipase C, conduisant à une libération de calcium intracellulaire médiée par l'IP3 et à une activation de la protéine kinase C ; le Groupe II (mGluR2 et mGluR3) et le Groupe III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 et mGluR8), qui se couplent à Gαi/o et inhibent l'adénylyl cyclase, réduisant les niveaux d'AMPc (Niswender & Conn, 2010). Les récepteurs métabotropiques sont principalement localisés en position périssynaptique et modulent l'excitabilité neuronale, la libération de neurotransmetteurs et la plasticité à long terme en régulant l'activité des canaux ioniques et l'expression génique. Il est à noter que les mGluRs présynaptiques fonctionnent comme des autorécepteurs qui réduisent la libération ultérieure de glutamate, fournissant un mécanisme de rétroaction négative qui protège contre une excitation excessive (Cartmell & Schoepp, 2000).
La terminaison de la signalisation glutamatergique dépend de manière unique des transporteurs d'acides aminés excitateurs (EAATs) à haute affinité et dépendants du sodium, car il n'existe pas de dégradation enzymatique du glutamate dans la fente synaptique comparable à l'acétylcholinestérase pour l'acétylcholine. Cinq sous-types d'EAAT ont été identifiés (EAAT1-5), avec EAAT1 (GLAST) et EAAT2 (GLT-1) principalement exprimés sur les astrocytes, tandis que EAAT3 (EAAC1) et EAAT4 sont principalement neuronaux (Danbolt, 2001). EAAT2 représente plus de 90 % de la capture totale de glutamate dans le prosencéphale et est responsable du maintien des concentrations extracellulaires de glutamate à des niveaux micromolaires faibles, préservant ainsi le rapport signal sur bruit et prévenant les lésions excito-toxiques (Rothstein et al., 1996). Cette capture médiée par les transporteurs est électrogène, couplant le transport vers l'intérieur d'une molécule de glutamate au cotransport de trois ions sodium et d'un proton, avec le contre-transport d'un ion potassium, et est donc énergétiquement coûteuse (Zerangue & Kavanaugh, 1996). L'efficacité extraordinaire de l'élimination du glutamate — avec des temps d'élimination de l'ordre de 1 à 2 millisecondes — est essentielle pour la fidélité temporelle de la transmission synaptique et pour prévenir le débordement vers les synapses voisines (Tong & Jahr, 1994).
La signalisation glutamatergique est le substrat principal de la plasticité synaptique, la modification de la force synaptique dépendante de l'activité qui est largement considérée comme le corrélat cellulaire de l'apprentissage et de la mémoire. La potentialisation à long terme (PLT) et la dépression à long terme (DLT) sont les deux formes de plasticité les mieux caractérisées au niveau des synapses glutamatergiques. Dans la région CA1 de l'hippocampe, la stimulation à haute fréquence induit une PLT par une séquence d'événements qui commence par un afflux de calcium à travers les récepteurs NMDA postsynaptiques, qui active ensuite la protéine kinase II dépendante de la calmoduline (CaMKII) et la protéine kinase C, conduisant à la phosphorylation des récepteurs AMPA et à l'insertion de récepteurs AMPA supplémentaires dans la membrane postsynaptique via une exocytose dépendante du complexe SNARE (Bliss & Collingridge, 1993 ; Lisman et al., 2012). Ce nombre et cette conductance accrus des récepteurs AMPA entraînent une augmentation de l'efficacité synaptique qui peut persister pendant des heures, voire des jours. À l'inverse, la stimulation à basse fréquence induit une DLT, qui implique l'activation dépendante du calcium des protéines phosphatases (par exemple, la calcineurine), la déphosphorylation des récepteurs AMPA et leur internalisation ultérieure par la clathrine, produisant une diminution soutenue de la force synaptique (Malenka & Bear, 2004). Ces formes de plasticité hebbienne sont complétées par la plasticité dépendante du timing des potentiels d'action (STDP), dans laquelle l'ordre temporel précis des pics pré- et postsynaptiques détermine si une PLT ou une DLT est induite, fournissant un mécanisme pour le raffinement des circuits neuronaux dépendant de l'expérience (Markram et al., 1997 ; Dan & Poo, 2004).
Les conséquences pathologiques d'une signalisation glutamatergique dérégulée sont profondes et étendues. Une accumulation excessive de glutamate dans la fente synaptique conduit à l'excitotoxicité, un processus caractérisé par une surcharge calcique pathologique via les récepteurs NMDA, un dysfonctionnement mitochondrial, la génération d'espèces réactives de l'oxygène et, finalement, la mort neuronale. L'excitotoxicité est une voie finale commune dans les agressions neurologiques aiguës, y compris l'accident vasculaire cérébral ischémique, le traumatisme crânien et l'état de mal épileptique, ainsi que dans les maladies neurodégénératives chroniques telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington (Mehta et al., 2013 ; Lau & Tymianski, 2010). Dans la maladie d'Alzheimer, le dysfonctionnement glutamatergique se manifeste à la fois par une perte synaptique et une signalisation aberrante des récepteurs NMDA extrasynaptiques, contribuant au déclin cognitif ; l'antagoniste des récepteurs NMDA mémantine est approuvé pour la maladie d'Alzheimer modérée à sévère, bien que son efficacité soit modeste (Parsons et al., 2007). Dans la schizophrénie, l'hypofonctionnement des récepteurs NMDA, en particulier sur les interneurones GABAergiques corticaux, est supposé perturber l'équilibre excitation-inhibition, contribuant aux symptômes positifs, aux déficits cognitifs et à l'état hyperglutamatergique caractéristique dans certaines régions cérébrales (Moghaddam & Javitt, 2012). L'hypothèse glutamatergique de la schizophrénie a stimulé le développement de modulateurs du site de la glycine sur les récepteurs NMDA et d'agonistes des mGluR2/3, bien que la traduction clinique se soit avérée difficile (Javitt et al., 2011).
Le ciblage thérapeutique de la signalisation glutamatergique est contraint par le rôle ubiquitaire du glutamate dans le fonctionnement cérébral normal, rendant une modulation globale problématique. Cependant, des stratégies spécifiques ont émergé : les bloqueurs du canal ouvert des récepteurs NMDA, tels que la kétamine, ont montré des effets antidépresseurs rapides à des doses sub-anesthésiques, agissant via un mécanisme complexe impliquant l'activation soutenue des récepteurs AMPA et une augmentation de la signalisation du BDNF, conduisant à une synaptogenèse (Duman et al., 2019). Les potentialisateurs des récepteurs AMPA (ampakines) sont étudiés pour l'amélioration cognitive dans les troubles neurologiques et psychiatriques (Lynch et al., 2014). Des inhibiteurs de la libération de glutamate, tels que le riluzole (utilisé dans la SLA), et des régulateurs à la hausse des EAAT2 sont également en cours d'exploration. L'avenir des thérapeutiques glutamatergiques réside dans le développement de modulateurs sous-type-sélectifs qui ciblent des sous-unités réceptrices spécifiques ou des complexes récepteurs ayant des localisations synaptiques définies, minimisant les effets hors cible et préservant la fonction physiologique du glutamate.
Références
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