Signalisation sérotoninergique

La signalisation sérotoninergique constitue un système neuromodulateur hautement ubiquitaire qui régule l'humeur, l'appétit, les cycles veille-sommeil, la perception de la douleur, la cognition et la motilité gastro-intestinale. La sérotonine (5-HT) est synthétisée à partir du L-tryptophane via la tryptophane hydroxylase (TPH), l'enzyme limitante, dont TPH1 est périphérique et TPH2 est centrale, environ 90 % de la sérotonine de l'organisme étant produite dans l'intestin (Walther et al., 2003 ; Gershon, 2013). Les neurones sérotoninergiques centraux sont regroupés dans les noyaux du raphé, projetant largement dans tout le prosencéphale, le cervelet et la moelle épinière, le raphé dorsal innervant les régions corticales et limbiques et le raphé médian ciblant l'hippocampe et le septum (Jacobs & Azmitia, 1992). La sérotonine opère principalement par transmission volumique, diffusant au-delà des synapses pour moduler de larges populations neuronales sur des échelles de temps prolongées (Bunin & Wightman, 1998). La signalisation est terminée par la recapture médiée par le transporteur de la sérotonine (SERT) et la dégradation par la MAO (Murphy et al., 2004).

La sérotonine signale à travers sept familles de récepteurs (5-HT1 à 5-HT7) comprenant au moins 14 RCPG, plus le récepteur ionotrope 5-HT3 (Hoyer et al., 2002). Les récepteurs 5-HT1 (notamment 1A) se couplent aux protéines Gαi/o, inhibant l'AMPc, et fonctionnent à la fois comme récepteurs postsynaptiques et comme autorécepteurs présynaptiques qui inhibent la décharge du raphé via une rétroaction négative (Albert & Vahid-Ansari, 2019). Les récepteurs 5-HT2 (2A, 2B, 2C) se couplent à Gαq, activant la phospholipase C et augmentant le calcium intracellulaire ; le 5-HT2A médie les effets des psychédéliques (González-Maeso & Sealfon, 2009). Les récepteurs 5-HT3 sont des canaux cationiques médiant une dépolarisation rapide, pertinents pour l'émèse (Thompson & Lummis, 2007). Les récepteurs 5-HT4, 5-HT6 et 5-HT7 se couplent à Gαs, stimulant l'AMPc et influençant la cognition et les rythmes circadiens (Bockaert et al., 2006).

Fonctionnellement, la sérotonine favorise la satiété (5-HT2C), module l'humeur et la résilience au stress, régule l'éveil et supprime le sommeil paradoxal, et module la transmission de la douleur (Monti, 2011 ; Halford et al., 2007). La sérotonine dérivée de l'intestin régule la motilité et la sécrétion, le 5-HT4 favorisant le péristaltisme et le 5-HT3 médiant les réflexes émétiques (Gershon, 2013). La sérotonine est également essentielle pour le neurodéveloppement, influençant la migration neuronale et la formation des circuits (Gaspar et al., 2003). Sur le plan pathologique, une tonalité sérotoninergique réduite est à la base de la dépression majeure et de l'anxiété, traitées par les ISRS et les IRSNA (Krishnan & Nestler, 2008 ; Cipriani et al., 2018). Le TOC et la boulimie répondent également aux ISRS (Pigott & Seay, 1999). La migraine implique une dérégulation sérotoninergique, traitée par les agonistes 5-HT1B/1D (triptans) (Goadsby et al., 2002). Le syndrome sérotoninergique résulte d'une activité sérotoninergique excessive, généralement due à des interactions médicamenteuses (Boyer & Shannon, 2005). Les antipsychotiques atypiques agissent via l'antagonisme 5-HT2A/D2 (Meltzer et al., 2003). Sur le plan thérapeutique, les antagonistes 5-HT3 (par exemple, l'ondansétron) sont des antiémétiques, les agonistes 5-HT4 traitent la constipation, et les agonistes 5-HT2A comme la psilocybine sont étudiés pour la dépression résistante au traitement (Carhart-Harris et al., 2016). En conclusion, la signalisation sérotoninergique, à travers ses diverses familles de récepteurs et ses projections étendues, régule l'humeur, l'appétit, le sommeil, la douleur et la fonction intestinale, sa dysfonction étant à la base de la dépression, de la migraine et d'autres troubles, ce qui en fait une cible thérapeutique majeure.

Références

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