La topologie a son importance : le peptide cyclique perméable imite plus facilement la membrane cutanée que son analogue linéaire.
Introduction
La barrière cutanée externe limite la diffusion de la plupart des molécules. À l'aide de modèles de couche cornée sur mesure basés sur une lipidomique précise, nous avons comparé des analogues peptidiques cycliques et linéaires.
Notre processus de simulation avancé a révélé des différences distinctes en termes de stabilité conformationnelle, d'hydratation et de perméabilité passive.
Méthodes
Modélisation des peptides
Modélisation environnementale
- ⇒ Stérols
⇒ Céramides
⇒ Acides gras libres
x Cardiolipines
x Phospholipides
x Phosphosphingolipides
Stratum Corneum
Simulations MD biaisées
Dans les simulations MD standard, les molécules évoluent naturellement, mais les événements rares tels que l'observation d'une membrane ou d'une liaison peuvent prendre trop de temps. La MD biaisée ajoute une force de guidage pour accélérer ces processus, ce qui permet de quantifier leur probabilité à travers le paysage d'énergie libre.
Évaluation de la perméabilité
D désigne le coefficient de diffusion
P désigne le coefficient de perméabilité
Livrables
Descripteurs quantitatifs clés :
- Énergie libre (FE),
- Coefficient de perméabilité (log P)
Mécanismes moléculaires
Stratégie d'optimisation
Résultats et discussions
Le peptide cyclique est resté compact et rigide. En revanche, l'analogue linéaire a exploré un espace conformationnel plus large, allant de structures étendues à des structures en forme de U, ce qui a ralenti sa perméation passive. Le graphique 2D (à droite) représentant l'extension moléculaire en fonction de la profondeur d'insertion met en évidence ces différences : le peptide cyclique a conservé une structure stable pendant la perméation, tandis que l'analogue linéaire a subi des changements conformationnels qui ont affecté son état d'hydratation et donc sa perméation. L'analyse de la perméabilité a confirmé que la forme cyclique est beaucoup plus perméable, avec des valeurs log P différant d'environ 19 ordres de grandeur.
Cette étude a été menée par : Lucas Meyer
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