Signalisation dopaminergique

La signalisation dopaminergique représente un système neuromodulateur unique qui, contrairement à la transmission rapide de point à point des synapses glutamatergiques ou GABAergiques, opère par transmission volumique et exerce un contrôle prolongé et contextuel sur le mouvement, la motivation, la récompense, la cognition et la fonction endocrine. La dopamine est synthétisée à partir de la L-tyrosine via la tyrosine hydroxylase (TH), enzyme limitante, et la décarboxylase des L-acides aminés aromatiques (Daubner et al., 2011). Bien qu'elles soient produites par moins de 400 000 neurones, les neurones dopaminergiques exercent une influence profonde via des projections hautement divergentes issues de la substance noire pars compacta (voie nigrostriée, contrôle moteur), de l'aire tegmentale ventrale (voies mésolimbique et mésocorticale, récompense et cognition) et de l'hypothalamus (voie tubéro-infundibulaire, régulation de la prolactine) (Björklund & Dunnett, 2007 ; Haber & Knutson, 2010). Ces neurones présentent des modes de décharge tonique (basse fréquence) et phasique (en bouffées) ; les bouffées phasiques codent les erreurs de prédiction de récompense et pilotent l'apprentissage par renforcement (Schultz, 2007). L'action de la dopamine est principalement terminée par la recapture médiée par le transporteur de la dopamine (DAT), avec une clairance extraneuronale par la COMT et la MAO (Eisenhofer et al., 2004).

La dopamine transduit son signal via deux classes de récepteurs couplés aux protéines G : les récepteurs de type D1 (D1, D5) couples à Gαs/olf, stimulant l'AMPc ; et les récepteurs de type D2 (D2, D3, D4) couples à Gαi/o, inhibant l'AMPc et activant les canaux GIRK (Beaulieu & Gainetdinov, 2011). Dans le striatum, les neurones épineux moyens exprimant D1 forment la voie directe facilitant le mouvement, tandis que ceux exprimant D2 forment la voie indirecte supprimant le mouvement, leur équilibre étant essentiel au contrôle moteur (Gerfen & Surmeier, 2011). Les récepteurs D2 fonctionnent également comme des autorécepteurs présynaptiques inhibant la libération de dopamine (Ford, 2014). La signalisation dopaminergique opère sur des échelles de temps plus lentes que la transmission ionotrope, modulant l'excitabilité neuronale et la plasticité synaptique via des cascades de phosphorylation soutenues (Surmeier et al., 2007).

La dysfonction dopaminergique est à l'origine de plusieurs pathologies majeures. La maladie de Parkinson implique une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques nigrostriés, traitée par la lévodopa ou la stimulation cérébrale profonde (Kalia & Lang, 2015). La schizophrénie est associée à une hyperdopaminergie striatale (symptômes positifs) et à une hypodopaminergie préfrontale (symptômes négatifs et cognitifs), ce qui explique l'action thérapeutique des antagonistes des récepteurs D2, bien que les nouveaux agonistes partiels offrent des profils améliorés (Howes & Kapur, 2009). L'addiction implique une sensibilisation du système mésolimbique avec des neuroadaptations durables (Volkow et al., 2011). Le TDAH est lié à une tonalité dopaminergique réduite, ce qui est cohérent avec l'efficacité des psychostimulants (Swanson et al., 2007). La voie tubéro-infundibulaire inhibe de manière tonique la prolactine ; les antagonistes D2 peuvent provoquer une hyperprolactinémie (Freeman et al., 2000). En conclusion, la signalisation dopaminergique, par ses actions modulatrices lentes, ses diverses familles de récepteurs et ses voies de projection distinctes, orchestre le mouvement, la motivation, la cognition et la régulation endocrine, ce qui en fait une cible thérapeutique majeure en neurologie et en psychiatrie.

Références

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