Principales cascades de signalisation intracellulaire (transversales)
Les signaux extracellulaires — hormones, facteurs de croissance, cytokines ou neurotransmetteurs — sont convertis par les récepteurs en un ensemble limité de cascades intracellulaires conservées. Ces voies amplifient, intègrent et distribuent l'information pour réguler l'expression génique, le métabolisme, la survie et la prolifération (Pawson & Scott, 2005).
1. Cascade MAPK/ERK. La cascade des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK), plus précisément la branche des kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK), est un module kinase à trois niveaux (Raf → MEK → ERK) typiquement activé par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) et les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) via la petite GTPase Ras. ERK contrôle la prolifération et la différenciation (Kolch, 2005). Les MAPK apparentées, JNK (kinase N-terminale de c-Jun) et p38, répondent au stress (Kyriakis & Avruch, 2012).
2. Voie PI3K/Akt/mTOR. La phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) génère le second messager lipidique PIP₃ (phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate), recrutant Akt (également appelée protéine kinase B, PKB). Akt favorise la survie, la croissance et le métabolisme. Le suppresseur de tumeur PTEN (homologue de la phosphatase et de la tensine) termine la signalisation. L'hyperactivation de cette voie est fréquente dans les cancers (Manning & Toker, 2017).
3. Voie cAMP/PKA. Les RCPG couplés à la protéine G stimulatrice (Gs) activent l'adénylyl cyclase, qui produit l'AMP cyclique (cAMP). Le cAMP active la protéine kinase A (PKA), qui phosphoryle des cibles telles que le facteur de transcription CREB (protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc), les canaux ioniques et les enzymes métaboliques, régulant ainsi le métabolisme, la mémoire et la fonction cardiaque (Taylor et al., 2012).
4. Cascade IP₃/DAG/PKC. Les RCPG couplés à Gq activent la phospholipase C-β (PLCβ), générant deux seconds messagers : l'inositol trisphosphate (IP₃) et le diacylglycérol (DAG). L'IP₃ déclenche la libération de Ca²⁺ à partir des stocks intracellulaires, tandis que le DAG active la protéine kinase C (PKC). Le Ca²⁺ active également la protéine kinase II dépendante de la calmoduline (CaMKII) et la calcineurine (Berridge, 2016).
5. Voie JAK/STAT. Les récepteurs de cytokines activent les kinases Janus (JAK), qui phosphorylent les « transducteurs de signaux et activateurs de transcription » (STAT). Les dimères de STAT pénètrent dans le noyau pour réguler l'immunité et l'hématopoïèse (Stark & Darnell, 2012).
6. Voie NF-κB. Dans les cellules au repos, IκB (inhibiteur de κB) séquestre le facteur nucléaire κB (NF-κB). Le complexe kinase IκB (IKK) phosphoryle IκB, le ciblant pour dégradation, libérant NF-κB qui induit des gènes inflammatoires et anti-apoptotiques (Hayden & Ghosh, 2012).
7. Voie TGF-β/Smad. Les récepteurs du facteur de croissance transformant β (TGF-β) phosphorylent les Smad régulées par le récepteur (R-Smad : Smad2/3 ou Smad1/5/8). Ces R-Smad forment un complexe avec la Smad4 médiatrice commune et régulent l'arrêt du cycle cellulaire et la différenciation (Massagué, 2012). Les protéines morphogénétiques osseuses (BMP) signalent via un mécanisme similaire impliquant Smad1/5/8.
8. Voie Wnt/β-caténine. En l'absence de ligand Wnt (Wingless/Integrated), la β-caténine est dégradée. La liaison de Wnt aux récepteurs Frizzled inhibe le complexe de destruction, permettant à la β-caténine de s'accumuler, de pénétrer dans le noyau et d'activer les gènes cibles TCF/LEF (facteur de cellule T/facteur de liaison à l'enhancer lymphoïde) (Nusse & Clevers, 2017).
Ces cascades présentent une importante communication croisée via des effecteurs partagés, des seconds messagers, des protéines d'échafaudage et une transcription convergente, permettant des décisions cellulaires contextuelles (Jordan et al., 2000).
Références
Berridge, M. J. (2016). The inositol trisphosphate/calcium signaling pathway. Physiological Reviews, 96(4), 1261–1296.
Hayden, M. S., & Ghosh, S. (2012). NF-κB : un quart de siècle de progrès. Genes & Development, 26(3), 203–234.
Jordan, J. D., Landau, E. M., & Iyengar, R. (2000). Réseaux de signalisation. Cell, 103(2), 193–200.
Kolch, W. (2005). Coordination de la signalisation ERK/MAPK. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 6(11), 827–837.
Kyriakis, J. M., & Avruch, J. (2012). Voies MAPK chez les mammifères. Physiological Reviews, 92(2), 689–737.
Manning, B. D., & Toker, A. (2017). Signalisation AKT/PKB. Cell, 169(3), 381–405.
Massagué, J. (2012). Signalisation TGFβ dans son contexte. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 616–630.
Nusse, R., & Clevers, H. (2017). Signalisation Wnt/β-caténine. Cell, 169(6), 985–999.
Pawson, T., & Scott, J. D. (2005). Phosphorylation des protéines dans la signalisation. Trends in Biochemical Sciences, 30(6), 286–290.
Stark, G. R., & Darnell, J. E. (2012). La voie JAK-STAT à vingt ans. Immunity, 36(4), 503–514.
Taylor, S. S., et al. (2012). Assemblage des interrupteurs allostériques : leçons tirées de la PKA. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 646–658.