Les maladies pulmonaires englobent un large éventail de troubles affectant le système respiratoire, souvent caractérisés par une inflammation, une altération des échanges gazeux, un remodelage des tissus et une altération de la fonction pulmonaire. Il est essentiel de comprendre les mécanismes cellulaires qui sous-tendent ces maladies pour mettre au point des thérapies ciblées. Les cellules pulmonaires primaires, isolées directement du tissu pulmonaire humain ou dérivées de cellules souches pluripotentes, constituent des modèles physiologiques pertinents qui reproduisent fidèlement l'environnement pulmonaire in vivo, ce qui permet de mieux comprendre la pathogenèse de la maladie et les réponses thérapeutiques.
Types de cellules pulmonaires primaires et leur rôle
Le système respiratoire comprend divers types de cellules primaires, notamment les cellules épithéliales des voies aériennes (basales, gobelets, ciliées), les cellules épithéliales alvéolaires (type I et II), les fibroblastes pulmonaires, les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales et diverses cellules immunitaires telles que les macrophages alvéolaires et interstitiels. Les cellules basales des voies aériennes servent de progéniteurs essentiels à la régénération de l'épithélium des voies aériennes et sont impliquées dans la pathologie de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), présentant une hétérogénéité moléculaire et des profils d'expression génique altérés dans les états pathologiques. Les cellules épithéliales alvéolaires de type II (AT2), responsables de la production de surfactant et de la réparation alvéolaire, peuvent être cultivées sous forme d'organoïdes qui modélisent la régénération pulmonaire et les processus pathologiques, y compris la fibrose et les infections virales telles que le SRAS-CoV-2.
Les macrophages du poumon, y compris les macrophages alvéolaires résidant dans les tissus (AM) et les macrophages interstitiels (IM), jouent un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie pulmonaire et la médiation des réponses immunitaires. Ces cellules présentent une ontogenèse, des profils transcriptionnels et des fonctions distincts et s'adaptent de manière dynamique pendant l'inflammation et l'infection. Les MA régulent le renouvellement du surfactant et se défendent contre les agents pathogènes, mais ils peuvent contribuer à la progression de la maladie lorsqu'ils sont déréglés.
Avancées dans la modélisation des maladies pulmonaires à l'aide de cellules primaires
De récentes avancées dans le domaine de la biologie des cellules souches ont permis de générer des organoïdes pulmonaires à partir de cellules souches pluripotentes humaines (CSP), y compris des cellules souches embryonnaires (CSE) et des cellules souches pluripotentes induites (CSPi). Ces modèles d'organoïdes 3D récapitulent le développement et l'architecture des poumons, comprenant plusieurs types de cellules épithéliales et mésenchymateuses, et servent de plateformes puissantes pour l'étude des maladies pulmonaires et le dépistage des thérapeutiques. Des protocoles impliquant une modulation séquentielle des voies de signalisation (par exemple TGF-β, BMP, Wnt, FGF) guident la différenciation des CSP en progéniteurs pulmonaires et en cellules épithéliales matures, permettant la modélisation de la mucoviscidose, de la fibrose pulmonaire et des maladies infectieuses.
Les cellules pulmonaires primaires et les organoïdes facilitent l'étude des interactions cellulaires, des réponses immunitaires et des mécanismes de régénération dans des conditions pathologiques. Par exemple, la stimulation des organoïdes pulmonaires par des cytokines a permis d'élucider le rôle de l'IL-1β dans la différenciation des cellules épithéliales alvéolaires et dans la fibrose, mettant ainsi en évidence des cibles thérapeutiques potentielles. En outre, les cellules basales des voies respiratoires primaires de patients atteints de BPCO révèlent des changements d'expression génique liés aux réponses au stress et à l'hypoxie, soulignant leur importance dans la progression de la maladie et la capacité de régénération.