Les inhibiteurs de TET sont de petites molécules qui inhibent l'activité des dioxygénases Ten-Eleven Translocation (TET) (TET1, TET2 et TET3), des enzymes clés responsables de la déméthylation de l'ADN par l'oxydation de la 5-méthylcytosine (5mC) en 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC), puis en intermédiaires oxydés successifs. Les protéines TET jouant un rôle essentiel dans la régulation épigénétique, la biologie des cellules souches et la différenciation cellulaire, une activité anormale de ces enzymes est associée à diverses pathologies, notamment la leucémie aiguë myéloïde (LAM), la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T), les cancers du sein et du poumon, les maladies neurodégénératives ainsi que certaines maladies inflammatoires. Par conséquent, l'inhibition des enzymes TET est devenue une stratégie prometteuse pour la recherche en épigénétique et le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblées, notamment en oncologie et en immunothérapie.

Principaux inhibiteurs de TET et leurs mécanismes d'action

• TETi76 : Inhibiteur pan-TET biodisponible par voie orale présentant une forte activité contre TET1, TET2 et TET3. Il réduit les niveaux génomiques de 5-hydroxyméthylcytosine et inhibe la prolifération des cellules porteuses de mutations de TET2, ce qui en fait un outil précieux pour la recherche sur les leucémies.
• Bobcat339 : Inhibiteur sélectif dérivé de la cytosine ciblant préférentiellement TET1 et TET2. Il inhibe la déméthylation de l'ADN induite par l'IL-1β ainsi que la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), tout en ayant un effet limité sur les voies de signalisation dépendantes du TNFα.
• NSC-370284 : Inhibiteur indirect des enzymes TET qui bloque la signalisation STAT3/STAT5, entraînant une diminution de l'expression de TET1 et une réduction des niveaux cellulaires de 5hmC, en particulier dans les modèles de leucémie aiguë myéloïde.
• 2-Hydroxyglutarate (2HG) : Oncométabolite capable d'inhiber l'activité des enzymes TET, TET2 et TET3 étant plus sensibles que TET1. Cette inhibition différentielle pourrait contribuer aux profils mutationnels observés dans la leucémie aiguë myéloïde.

Applications en recherche

Les inhibiteurs de TET sont largement utilisés comme sondes chimiques pour étudier la dynamique de la méthylation de l'ADN, les mécanismes de régulation épigénétique et les voies de signalisation impliquées dans les maladies. Bobcat339 a notamment permis de distinguer les réponses inflammatoires dépendantes de l'IL-1β de celles médiées par le TNFα dans des modèles d'ostéosarcome. Parallèlement, des inhibiteurs bisubstrats de nouvelle génération, combinant des analogues du substrat et du cofacteur, ont démontré une sélectivité accrue envers TET2, tandis que des stratégies de prodrogues améliorent leur délivrance intracellulaire. D'autres classes d'inhibiteurs, notamment les dérivés de la 8-hydroxyquinoléine, continuent d'enrichir les outils disponibles pour l'étude de la biologie des enzymes TET et le développement de nouvelles thérapies épigénétiques.