Épigénétique étudie les altérations stables et héréditaires de l’expression des gènes qui ne s’accompagnent pas de modifications de la séquence d’ADN sous-jacente. Ces modifications génèrent une diversité fonctionnelle entre les types cellulaires et répondent de manière dynamique aux signaux environnementaux.
Mécanismes épigénétiques fondamentaux
- Méthylation de l’ADN : Ajout de groupements méthyle sur les résidus cytosine au sein des dinucléotides CpG, principalement catalysé par les ADN méthyltransférases (DNMT1 pour le maintien, DNMT3a/3b pour la méthylation de novo). L’hyperméthylation des promoteurs réprime la transcription en empêchant la liaison des facteurs de transcription et en recrutant des protéines de liaison au méthyl-CpG qui compactent la chromatine.
- Modifications des histones : Incluent l’acétylation (HAT), la méthylation (HMT), la phosphorylation, l’ubiquitinylation et la sumoylation sur les résidus lysine, arginine et sérine. L’acétylation des histones (H3K9ac, H3K27ac) relâche la structure de la chromatine et favorise la transcription, tandis que les marques H3K9me3 et H3K27me3 participent à la formation de l’hétérochromatine.
- ARN non codants : Les ARN longs non codants (lncARN) et les microARN (miARN) régulent l’expression génique au niveau post-transcriptionnel. Les lncARN servent de plateformes pour les complexes modificateurs de la chromatine, tandis que les miARN induisent la dégradation des ARNm ou la répression de leur traduction.
- Remodelage des nucléosomes : Des complexes dépendants de l’ATP tels que SWI/SNF et ISWI repositionnent les nucléosomes afin d’exposer ou de masquer les éléments régulateurs.
Rôles au cours du développement
- Reprogrammation épigénétique : Établit l’identité cellulaire au cours de l’embryogenèse. Les gènes de pluripotence tels que Oct4 et Nanog maintiennent une chromatine ouverte dans les cellules souches embryonnaires via des domaines bivalents (H3K4me3/H3K27me3), permettant une activation ou une répression rapide.
- Inactivation du chromosome X : Chez les mammifères femelles, un chromosome X est transcriptionnellement silencé via l’enrobage par le lncARN Xist, qui recrute le complexe PRC2 (H3K27me3) ainsi que la machinerie de méthylation de l’ADN.
- Empreinte génomique : Le silence génique dépendant de l’origine parentale est contrôlé par des régions différentiellement méthylées (DMR), régulant environ 100 gènes humains impliqués dans la croissance et le métabolisme.
